戈鹉平等团队绘制各种脑细胞代谢组特征并发现贡献于阿尔兹海默症进展的代谢物
如果把脑比作一座城市，神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞就像三种分工不同的“居民”。神经元负责信息传递，星形胶质细胞负责营养与支持，而小胶质细胞则是脑里的免疫“警察”(图1)。虽然我们早已知道这些细胞在功能上差异巨大，但在分子层面尚未窥其全貌。分子层面，我们通常会想到DNA, RNA与蛋白质。但其实，一个细胞有约5000个代谢物，它们参与细胞几乎所有重要活动与功能。各类脑细胞是否有其独特代谢物，这些代谢物如何与其特定功能相呼应一直是个非常有趣且重要的神经科学问题。
图1 三种脑细胞的模式图
近日，北京脑科学与类脑研究所（北脑）-北京协和医学院戈鹉平团队，联合首都医科大学胡晓玲团队和浙江大学附属第一医院罗本燕团队，在 Nature Cell Biology 杂志发表题为 “Characterizing the metabolomes of microglia, astrocytes, and neurons in aging and Alzheimer's brains” 《鉴定衰老与阿尔兹海默症状态下小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的代谢组》的研究论文。他们对脑中的三种主要细胞类型进行了系统代谢组分析，绘制了它们在青年、成年、老年三种状态、以及阿尔茨海默症状态下的代谢物组，并探寻参与阿尔茨海默症的特定代谢物如何发挥作用及其背后机制，这为理解代谢在神经系统疾病中的重要作用提供了新的线索。
神经元与胶质细胞代谢组学研究的巨大挑战是如何获得高纯度且数量巨大的细胞用于质谱分析。但脑中的各类细胞紧密联系在一起，想要分离出单一细胞类型并进行代谢分析非常困难。团队通过遗传学方式用特定荧光蛋白选择性的标记各种脑细胞以红色或者绿色，同时优化细胞分选和纯化方法，从鼠脑中分别获得了大量高纯度神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞来进行系统的代谢组分析。研究人员通过靶向代谢组方法检测了脑细胞 70多种常规代谢物，同时用非靶向代谢组学技术检测到近一万个代谢特征(features)，从而构建了一张青年期、成年期到老年期以及疾病状态下较为完整的脑细胞代谢图谱（图2）。
图2 分选细胞流程
研究发现不同脑细胞之间代谢物丰度差异巨大：在小胶质细胞中，与抗氧化和免疫功能相关的代谢物尤为活跃。例如，谷胱甘肽（GSH，一种抗氧化剂）和多胺代谢在小胶质细胞中显著富集；星形胶质细胞富集了参与能量代谢的代谢物；而神经元富集代谢物与突触活动、神经递质合成密切相关。换句话说，不同脑细胞拥有不同的代谢组“图谱”，这些差异与它们在脑中的功能分工可能密切相关（图3）。
图3 三种细胞代谢组学差异性热图分析
更有意思的是，研究人员还发现，同一类脑细胞代谢特征会随着年龄增长而发生变化。特别是在小胶质细胞中，与GSH相关的代谢通路在衰老的或阿尔茨海默病模型的小胶质细胞中明显下降。这意味着小胶质细胞GSH的抗氧化能力可能随年龄减弱，从而影响脑的正常功能（图4）。
图4 小胶质细胞GSH（还原型谷胱甘肽） 和GSSG （氧化型谷胱甘肽）含量随着年龄的变化图
当研究人员在小鼠上敲除参与GSH的代谢的酶基因Gpx1时，发现小胶质细胞出现形态异常。并且在进一步的实验中观察到在5xFAD小鼠（阿尔茨海默病动物模型）上敲除Gpx1时，脑中的Aβ-淀粉样蛋白沉积明显增加。这些结果提示小胶质细胞GSH代谢通路随衰老而改变，这可能是脑衰老下神经元发生退行性病变或者阿尔茨海默病的在GSH缺失下进展加重的原因（图5）。
图5 Gpx1基因缺失导致小胶质细胞突起变光滑且数目减少、 Aβ-淀粉样蛋白沉积增加
这项研究首次系统描绘了三种主要脑细胞的代谢特征，并建立了一个公开的代谢数据资源库
(https://metabolismocean.org/braincell)，为研究脑衰老和神经退行性疾病与代谢的关系提供了重要参考数据源和范式。未来，通过更深入研究这些代谢差异，我们或许能够找到新的为治疗阿尔茨海默病等神经退行性等疾病的干预策略与靶点。
论文信息
浙江大学附属第一医院神经内科医生俞杰博士（是北脑-浙大一附院联培的博士研究生）和北脑-北京师范大学联培养博士研究生李凤至是共同第一作者。陈行军博士、博士研究生牟宸也（浙大一附院）、姚迪博士、博士研究生毕湛迎、博士研究生陈晓丽、科研助理杜璐璐、封紫嫣、工程师于晓倩（李溱教授团队）、张忻爽（张力教授团队）等为本课题作出了重要贡献。本研究得到了脑计划、国自然基金、中国医学科学院创新工程、北京学者等基金的大力支持。
