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如何研究肿瘤爱“吃”什么?北京脑中心创建最新方法

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2020-06-29

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近日,北京脑科学与类脑研究中心(简称北京脑中心)的戈鹉平博士实验室和华中科技大学同济医学院附属协和医院的熊南翔博士团队合作,在Nature Communicatios杂志上发表了题为Using arterial–venous analysis to characterize cancer metabolic consumption in patients的研究论文,在寻找肿瘤代谢物研究上独辟蹊径,为我们寻找到更多肿瘤生长所需的代谢物提供了新途径。

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与正常细胞相比,癌细胞吸收和排放的各种代谢物都会发生相应的改变。临床上通过同位素标记肿瘤组织中的特定代谢物来做核磁共振成像,就能“看到”肿瘤的形状,也可依此来对肿瘤分型。很可惜的是,目前可选择用来做肿瘤成像标记等的代谢物屈指可数。

如何寻找到更多肿瘤特异代谢物,一直是癌症研究领域极具挑战的方向之一。

常规做法是用来自患者的肿瘤组织进行体外分析,或者将肿瘤细胞在体外培养,然后转移到小鼠内,成瘤后进行分析。但是,代谢物在细胞里是瞬息万变的,一旦癌组织从体内拿出来,或者在动物上供养,它们的“饮食习惯和生活环境”就彻底被改变了,由此找到的“特异”代谢物和体内肿瘤的真实情况已经相去甚远。

另一种极为普遍的研究手段,是通过大规模比较肿瘤病人和正常人的血液样本,找到差异分子来锁定肿瘤特异的代谢物。然而,肿瘤相对整个人体的重量非常小。一个直径5厘米大的肿瘤, 其重量约占人体体重的千分之一,它们释放的代谢物到血液中很快被稀释近千倍,如同河水汇入大海。如果肿瘤直径1厘米,将被稀释十万倍。通过常规的外周静脉取血来寻找肿瘤特异代谢物几乎是大海捞针。更难克服的是,同一代谢物在不同人之间浓度差异极大。我们去医院做血液生化检查,每项指标在一个很大的数值范围内均属于正常。比如总胆红素,甲测试者的检测结果是0.7,乙是 21.7,他们差异是30倍,但两人指标都在正常范围内(0.7–21.7毫摩尔/升)。可见,由于人之间的这种巨大差异,通过常规方式——利用和释放小分子来寻找肿瘤收效甚微。

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来自北京脑科学与类脑研究中心的戈鹉平实验室(woopinglab.org)和华中科技大学同济医学院附属协和医院的熊南翔团队合作,在寻找肿瘤代谢物研究上独辟蹊径。

大脑中各区域的血液,都是通过动脉流入,然后通过庞杂的毛细血管网,再汇集到静脉送出。脑瘤被手术切除之前,他们在脑瘤组织中找到一根负责输送血液入肿瘤的小动脉,同时找到一根负责收集肿瘤血液的小静脉,分别在这两根血管各取极少量的血液(不到1毫升),然后对同一个患者的肿瘤上下游的血样进行测定和比对分析。这个新的方法,他们命名为CARVE(雕刻)。

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该方法解决了人和人个体巨大差异所带来的烦恼:肿瘤动静脉血液的差异,就是流过肿瘤那一瞬间由肿瘤摄入或者排出的分子。凡是动脉血中含量高的代谢物,意味着肿瘤需要利用的小分子;凡是静脉中含量高的代谢物,就是它排放的小分子。

通过非常精密的色谱质谱联用测定技术,他们精确地鉴定了血样中的204个代谢物。发现有14种代谢物为脑瘤大量吸收利用,19种代谢物由脑瘤大量释放。

为了验证测定的可信度,他们检测了一类带IDH1基因(编码异柠檬酸脱氢酶) 突变的脑瘤。已知这类脑瘤会释放大量叫D-2HG (D-型羟戊二酸) 的代谢物。如果通过常规手段去患者手臂上取血做检测,是看不到D-2HG在患者上的异常的。但当他们采用CARVE比对肿瘤的动、静脉血成分,发现血液流经肿瘤的一瞬间,静脉血相对动脉血的D-2HG浓度大幅度提升。

这个方法的建立,为我们寻找到更多肿瘤生长所需的代谢物提供新途径,便可以通过控制肿瘤所需的代谢物来抑制它们的生长。

另一方面,由于癌症分型非常复杂,比如脑瘤就有120种不同亚型,如何通过影像分析或者血样分析,对肿瘤进行精准分型并做针对性诊断,也是癌症研究和治疗中最重要的问题之一。这个方法可以推及到其他癌症,为它们的分型、诊断与治疗提供更多特异标记物。

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这项研究是多个团队合作的结晶。肿瘤血液取样得到华中科技大学同济医学院赵洪洋主任、张方成教授、林洪教授、姚东晓教授等的鼎力支持。高晓飞博士前期做了大量动物试验验证这个概念的可行性。北京脑中心的孙文智教授, 以及浙江大学附属第一医院的罗本燕实验室,美国德州大学西南医学中心的蔡峰博士,邢超教授,Ralph Deberadenis教授实验室,都给予了非常大的支持。

 

文章链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-16810-8